CORONA V19: la biologia di una terapia efficace

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Sappiamo già molte cose sulla biologia del coronavirus.

Un vaccino contro il coronavirus potrebbe non arrivare per almeno un anno, quindi quali sono le possibilità di trovare una terapia utile che possa evitare nel frattempo i peggiori effetti del virus?

Precedenti focolai di coronavirus come SARS e MERS hanno sollevato bandiere di avvertimento per funzionari della sanità pubblica. Fortunatamente, hanno anche avvisato la comunità di ricerca biologica che questa grande famiglia di virus valeva la pena studiare in modo più dettagliato. Ricerche recenti si sono basate su un ampio corpus di conoscenze sui coronavirus che hanno causato a lungo malattie significative nel bestiame, e quindi la SARS-CoV-2 non arriva come un totale sconosciuto. In effetti, siamo effettivamente in una posizione decente per capire cosa potrebbe rendere una buona potenziale terapia.

Mentre alcune delle terapie testate possono sembrare casuali – stiamo provando la clorochina, un farmaco antimalarico? – c’è la biologia seria dietro ciò che viene fatto.

Geni senza DNA

Una sfida di base si confronta con tutte le terapie virali: la maggior parte dei virus ha solo una manciata di geni e si basano sulle proteine ​​nelle cellule che infettano (cellule ospiti) per svolgere molte delle funzioni necessarie per riprodursi. Ma le terapie che colpiscono le proteine ​​delle cellule ospiti corrono il rischio di uccidere le cellule non infette, peggiorando le cose. Quindi le terapie antivirali di solito prendono di mira qualcosa di unico sul virus, qualcosa di abbastanza importante che alcune mutazioni nel virus non renderanno la terapia inefficace.

Quelli di voi che non hanno dormito durante la biologia delle superiori potrebbero ricordare che le informazioni genetiche sono trasportate dal DNA. Quando è necessario costruire una proteina, viene letto il bit rilevante di DNA e la cellula crea una copia temporanea delle informazioni utilizzando una sostanza chimica molto simile chiamata RNA. Questo pezzo di RNA viene quindi tradotto in una sequenza di aminoacidi, che formano la proteina. Mentre ci sono alcune eccezioni a questo — molti RNA svolgono importanti funzioni senza mai essere tradotti in proteine ​​— tutto l’RNA nelle nostre cellule viene prodotto trascrivendo una sequenza di DNA.

Ma sappiamo da molto tempo che questo processo non vale per i virus. Molti virus, tra cui l’HIV e il virus dell’influenza, usano l’RNA per il loro materiale genetico di base. Il coronavirus è anche un virus RNA; è costituito da una singola molecola di RNA lunga 30.000 basi.

Questo è un problema per il virus. Le cellule ospiti che infetta hanno solo proteine ​​che copiano il DNA, non l’RNA, quindi come si possono fare più copie del virus?

Obiettivo: riproduzione

Si scopre che il virus porta con sé la propria soluzione. Quando il genoma dell’RNA del virus entra per la prima volta in una cellula, interagisce con il meccanismo di produzione delle proteine ​​dell’ospite, utilizzandolo per produrre proteine ​​in grado di copiare le molecole di RNA.

Queste proteine ​​che copiano l’RNA, chiamate “polimerasi”, sono un bersaglio allettante per le terapie. Poiché le cellule ospiti non le hanno naturalmente, le terapie che prendono di mira queste proteine ​​che producono RNA dovrebbero avere minori possibilità di effetti off-target. Blocca queste RNA polimerasi e il virus non può più riprodursi, bloccando un’infezione. Questa è la buona notizia.

La cattiva notizia è che il DNA e l’RNA sono così strettamente correlati che può essere difficile produrre un farmaco che colpisce solo un tipo di polimerasi. Lo abbiamo visto con alcune delle prime terapie contro l’HIV, che hanno preso di mira gli enzimi che hanno copiato il genoma dell’RNA del virus: hanno rallentato il virus, ma hanno anche danneggiato qualsiasi cellula in rapida divisione nell’ospite.

Il genoma di coronavirus lungo 30.000 base viene utilizzato per produrre una grande varietà di proteine.

Quindi il lavoro è complicato. Ma sono stati sviluppati molti di questi farmaci che non interagiscono altrettanto bene con le nostre DNA polimerasi. Alcuni sono stati persino testati per la sicurezza nell’uomo, poiché sono stati sviluppati per minacce precedenti come l’HIV o l’Ebola. Ora, molti vengono rapidamente testati contro il coronavirus.

Uno di questi farmaci, remissività, è stato originariamente sviluppato nella speranza di limitare il virus Ebola e i suoi parenti. Sebbene ciò non abbia funzionato, il farmaco era sicuro per l’uso umano e ha mostrato risultati promettenti nella sua capacità di limitare la diffusione di un altro coronavirus (MERS-CoV) nelle cellule in coltura. Di conseguenza, è stato rapidamente testato contro SARS-CoV-2 e anche i risultati sono stati positivi. Il National Institutes of Health ha avviato una sperimentazione clinica contro COVID-19 a febbraio.

Vincent Racaniello è membro della facoltà della Columbia University e conduttore del podcast This Week in Virology . Ritiene che le RNA polimerasi siano così simili in una gamma di coronavirus che potremmo trovare una singola molecola che le inibisce tutte. Per Racaniello, la nostra risposta a SARS e MERS ha sprecato una grande opportunità.

“Ormai avremmo potuto avere un antivirale ad ampia azione che colpiva l’RNA polimerasi”, ha detto ad Ars. “Avremmo potuto avere persone che isolavano il gene da vari coronavirus di pipistrello e facevano schermate per vedere se potevamo trovare composti che avrebbero potuto inibirli tutti. Questo è il tipo di cosa fattibile e avrebbe dovuto essere fatto. E se avessimo pronti tali antivirali , avrebbero potuto essere utilizzati fin dall’inizio in Cina “.

Target: elaborazione

Le RNA che copiano le polimerasi non sono gli unici potenziali bersagli terapeutici per un coronavirus. Le loro RNA polimerasi sono inizialmente prodotte in forme che non sono completamente funzionali; invece, devono avere piccoli pezzi tagliati per adottare la loro configurazione matura. L’RNA del coronavirus codifica quindi due o tre proteine ​​che effettuano questo taglio. Appartengono a una classe di proteine ​​collettivamente definite “proteasi” per la loro capacità di tagliare le proteine. Le proteasi in genere hanno un sito molto specifico in cui avviene il taglio e qualsiasi sostanza chimica in grado di adattarsi a questo sito potrebbe chiudere la proteasi. Non sorprende che tali sostanze chimiche siano chiamate inibitori della proteasi.

Questo approccio è stato utilizzato con successo contro altri virus, in particolare l’HIV. Gli scienziati hanno ora scoperto che gli inibitori della proteasi mirati all’HIV potrebbero avere attività contro il coronavirus , nonostante il fatto che questi virus non siano correlati.

Poiché le proteasi sono presenti in piccole quantità nelle cellule infette e hanno un’attività catalitica che dipende da un singolo sito specifico, Racaniello le considera come alcuni degli obiettivi più promettenti per le terapie. Abbiamo anche grandi librerie di sostanze chimiche che sono note per inibire proteine ​​simili, molte delle quali sono già approvate per l’uso nell’uomo. Quindi, mentre le notizie sugli inibitori della proteasi sono state in qualche modo limitate, aspettatevi che aumentino drasticamente man mano che molte di queste molecole vengono proiettate.

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